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Optimizing Cytomegalovirus Infection Prevention for Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients

  • Authors: Gizelle Popradi, MD; Sarah Shalhoub, MD; Genovefa Papanicolaou, MD; Per Ljungman, MD
  • CME / ABIM MOC Released: 3/23/2023
  • Valid for credit through: 3/23/2024, 11:59 PM EST
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  • Credits Available

    Physicians - maximum of 0.50 AMA PRA Category 1 Credit(s)™

    ABIM Diplomates - maximum of 0.50 ABIM MOC points

    You Are Eligible For

    • Letter of Completion
    • ABIM MOC points

Target Audience and Goal Statement

This educational activity is intended for an international audience of non-US hematology/oncology specialists, infectious disease (ID)/HIV specialists, and critical care specialists.

The goal of this activity is for the learner to be better able to understand and adopt CMV prevention strategies in patients undergoing allogenic HSCT.

Upon completion of this activity, participants will:

  • Have increased knowledge regarding the
    • Mechanisms of action of the various therapies used in the treatment and prevention, including assessment of risk in CMV active infection and disease, after allogeneic HSCT
    • Real-world evidence on the benefits and limitations of CMV antiviral management strategies post-allogeneic HSCT
  • Have greater competence related to
    • Clinical guideline recommendations for the treatment and prevention of CMV infection in post-allogeneic HSCT patients


Medscape, LLC requires every individual in a position to control educational content to disclose all financial relationships with ineligible companies that have occurred within the past 24 months. Ineligible companies are organizations whose primary business is producing, marketing, selling, re-selling, or distributing healthcare products used by or on patients.

All relevant financial relationships for anyone with the ability to control the content of this educational activity are listed below and have been mitigated. Others involved in the planning of this activity have no relevant financial relationships.


  • Gizelle Popradi, MD

    Director of Hemopoietic Stem Cell Transplant program
    McGill University Hospital
    Montreal, Quebec, Canada


    Gizelle Popradi, MD, has the following relevant financial relationships: 
    Consultant or advisor for: AbbVie Inc.; Avir Pharma; Amgen, Inc.; Bristol Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Jazz Pharmaceuticals, Inc.; Kite Pharma, Inc.; Kyowa Kirin Pharmaceutical Development, Inc.; Mallinckrodt; Merck; Novartis; Pfizer, Inc.; Seagen Inc.; Sanofi; SERVIER; Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.; Takeda
    Speaker or member of speakers bureau for: Amgen, Inc.; Merck; Novartis; Pfizer, Inc.; Sanofi; Seagen Inc. 
    Research funding from: AbbVie Inc.; Equilium Inc; Syndax Pharmaceuticals, Inc.

  • Sarah Shalhoub, MD

    Transplant Infectious Diseases
    Department of Medicine
    Assistant Professor
    London Health Sciences Centre
    Western University
    London, Ontario, Canada


    Sarah Shalhoub, MD, has the following relevant financial relationships: 
    Research funding from: I am a site investigator for the Novation-1 trial: A randomized, double-blind, placebo controlled, phase III study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized novaferon + SOC vs. placebo + SOC in hospitalized adult patients with moderate to severe COVID-19.

  • Genovefa Papanicolaou, MD

    Transplant ID Physician
    Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    New York, New York, United States


    Genovefa Papanicolaou, MD, has the following relevant financial relationships: 
    Consultant or advisor for: AlloVir; Astellas Pharma, Inc.; Cidara; CSL Behring; Merck; Octapharma; SymBio Pharmaceuticals Limited; Takeda
    Research funding from: Merck; Takeda

  • Per Ljungman, MD

    Professor Emeritus of Hematology
    Karolinska Institutet
    Senior Physician
    Department of Cellular Therapy, Allogeneic Stem Cell Transplantation and Hematology
    Karolinska University Hospital
    Stockholm, Sweden


    Per Ljungman, MD, has the following relevant financial relationships: 
    Consultant or advisor for: Gilead
    Speaker or member of speakers bureau for: Biotest; Bristol Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc. InMed Medical Communications China; Merck Sharp & Dohme; Moderna, Inc.; Takeda 
    Research funding from: AlloVirJanssen (former); Merck Sharp & Dohme (former); Takeda (former) 
    Contracted researcher for: Blueprint Pharmaceuticals (DSMB member); Enanta Pharmaceuticals, Inc. (DSMB chair); Octapharma (DSMB chair) 


  • Maya Khalaf, MSc

    Medical Education Director, WebMD Global, LLC


    Maya Khalaf, MSc, has no relevant financial relationships.

Compliance Reviewer

  • Amanda Jett, PharmD, BCACP

    Associate Director, Accreditation and Compliance, Medscape, LLC


    Amanda Jett, PharmD, BCACP, has no relevant financial relationships.

Peer Reviewer

This activity has been peer reviewed and the reviewer has no relevant financial relationships.

Accreditation Statements


Interprofessional Continuing Education

In support of improving patient care, Medscape, LLC is jointly accredited with commendation by the Accreditation Council for Continuing Medical Education (ACCME), the Accreditation Council for Pharmacy Education (ACPE), and the American Nurses Credentialing Center (ANCC), to provide continuing education for the healthcare team.

    For Physicians

  • Medscape, LLC designates this enduring material for a maximum of 0.50  AMA PRA Category 1 Credit(s)™ . Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

    Successful completion of this CME activity, which includes participation in the evaluation component, enables the participant to earn up to 0.50 MOC points in the American Board of Internal Medicine's (ABIM) Maintenance of Certification (MOC) program. Participants will earn MOC points equivalent to the amount of CME credits claimed for the activity. It is the CME activity provider's responsibility to submit participant completion information to ACCME for the purpose of granting ABIM MOC credit. Aggregate participant data will be shared with commercial supporters of this activity.

    The European Union of Medical Specialists (UEMS)-European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACCME) has an agreement of mutual recognition of continuing medical education (CME) credit with the American Medical Association (AMA). European physicians interested in converting AMA PRA Category 1 credit™ into European CME credit (ECMEC) should contact the UEMS (

    Through an agreement between the Accreditation Council for Continuing Medical Education and the Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, medical practitioners participating in the Royal College MOC Program may record completion of accredited activities registered under the ACCME’s “CME in Support of MOC” program in Section 3 of the Royal College’s MOC Program.

    College of Family Physicians of Canada Mainpro+® participants may claim certified credits for any AMA PRA Category 1 credit(s)™, up to a maximum of 50 credits per five-year cycle. Any additional credits are eligible as non-certified credits. College of Family Physicians of Canada (CFPC) members must log into Mainpro+® to claim this activity.

    Contact This Provider

For questions regarding the content of this activity, contact the accredited provider for this CME/CE activity noted above. For technical assistance, contact [email protected]

Instructions for Participation and Credit

There are no fees for participating in or receiving credit for this online educational activity. For information on applicability and acceptance of continuing education credit for this activity, please consult your professional licensing board.

This activity is designed to be completed within the time designated on the title page; physicians should claim only those credits that reflect the time actually spent in the activity. To successfully earn credit, participants must complete the activity online during the valid credit period that is noted on the title page. To receive AMA PRA Category 1 Credit™, you must receive a minimum score of 75% on the post-test.

Follow these steps to earn CME/CE credit*:

  1. Read the target audience, learning objectives, and author disclosures.
  2. Study the educational content online or printed out.
  3. Online, choose the best answer to each test question. To receive a certificate, you must receive a passing score as designated at the top of the test. We encourage you to complete the Activity Evaluation to provide feedback for future programming.

You may now view or print the certificate from your CME/CE Tracker. You may print the certificate but you cannot alter it. Credits will be tallied in your CME/CE Tracker and archived for 6 years; at any point within this time period you can print out the tally as well as the certificates from the CME/CE Tracker.

*The credit that you receive is based on your user profile.


Optimizing Cytomegalovirus Infection Prevention for Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Patients

Authors: Gizelle Popradi, MD; Sarah Shalhoub, MD; Genovefa Papanicolaou, MD; Per Ljungman, MDFaculty and Disclosures

CME / ABIM MOC Released: 3/23/2023

Valid for credit through: 3/23/2024, 11:59 PM EST


Activity Transcript

Compréhension du risque d’infection à cytomégalovirus dans les cas de greffe de cellules souches allogéniques

Dr Gizelle Popradi, MD: Bonjour, je suis Dr Gizelle Popradi, directrice du programme de greffe de cellules souches hématopoïétiques à l’Université McGill de Montréal, au Canada. Bienvenue dans ce programme intitulé « Optimiser la prévention de l’infection à cytomégalovirus pour les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ».

Aujourd’hui, j’ai avec moi le Dr Shalhoub, médecin spécialiste des maladies infectieuses, au London Health Sciences Center, à la Western University, en Ontario, Canada, le Dr Papanicolaou, médecin spécialiste des maladies infectieuses au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York et le Dr Ljungman, professeur émérite d’hématologie, à l’Institut Karolinska, au service des médecins principaux de thérapie cellulaire et de greffe de cellules souches allogéniques, Hôpital de Stockholm. Je vous souhaite la bienvenue.

Le segment 1 se concentrera sur la compréhension du risque d’infection à cytomégalovirus dans les cas de greffe de cellules souches allogéniques. Cette section sera présentée par moi-même.

Heureusement, il y a eu de nombreux développements récents significatifs dans les tests de diagnostic pour détecter la réplication virale et la maladie, et dans les agents antiviraux efficaces pour prévenir l’infection, traiter empiriquement une infection à CMV cliniquement significative et traiter une maladie organique terminale établie. L’infection à CMV existe très bien sur un spectre ; elle peut être latente ou active. Dans le contexte de l’immunosuppression associée à la greffe de cellules souches hématopoïétiques, le CMV latent peut se réactiver et provoquer une infection active asymptomatique, appelée ADNémie, lorsqu’elle est détectée par des tests basés sur la PCR. Cela peut potentiellement entraîner une maladie organique fatale à CMV.

Les infections primaires, qui surviennent généralement chez les hôtes immunocompétents, peuvent être asymptomatiques ou peu symptomatiques. Après la primo-infection, le CMV provoque une latence dans différents compartiments cellulaires, notamment les cellules progénitrices myéloïdes, les cellules endothéliales et les monocytes. Elle peut rester inactive pendant de nombreux mois ou années, selon ce qui se passe dans l’environnement de l’hôte. Une réplication active peut alors se produire chez les receveurs d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques lorsque l’immunité cellulaire est très faible, généralement au début de la période post-greffe. Ainsi, la réactivation peut entraîner une infection à CMV cliniquement significative, définie comme une maladie à CMV ou une ADNémie, nécessitant un traitement préventif.

L’une des manifestations menaçant le pronostic vital de l’infection à CMV est la maladie à CMV, qui est heureusement rare à l’ère actuelle. Elle peut se présenter sous forme de pneumonie, œsophagite, gastro-entérite ou colite, hépatite, rétinite, encéphalite. À l’ère précédant l’utilisation systématique de la surveillance et de la thérapie préventive, l’incidence estimée de la maladie à CMV au cours des 3 premiers mois était de 25 à 30 %, avec un délai médian d’apparition de la maladie à CMV d’environ 104 jours. La mortalité due à la maladie à CMV était, et est probablement encore, élevée entre 45 % et 60 % chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches allogéniques. Heureusement, dans l’ère actuelle de surveillance et de thérapie préventive, les taux de maladie à CMV sont inférieurs à 10 % et probablement inférieurs à 3 % avec la prophylaxie par letermovir dans les 100 premiers jours suivant la greffe.

Une autre manifestation significative du CMV après une greffe de cellules souches allogénique est la réactivation du CMV, appelée ADNémie. Cela est en grande partie dû à la réactivation du CMV chez les patients ou les receveurs précédemment exposés au CMV. En d’autres termes, ceux qui sont séropositifs aux immunoglobulines (IgG) du CMV ou au CMV. La proportion de ces patients dans toute population transplantée donnée peut varier, étant donné que les taux de séroprévalence globale de la séropositivité au CMV varient considérablement, de 40 % à 90 %. Il convient de noter que les receveurs séronégatifs au CMV, ou négatifs aux IgG, peuvent quand même développer une infection à CMV par transmission d’un donneur séropositif au CMV, ou par transfusion de sang positif au CMV. La plupart des réactivations du CMV surviennent 2 à 4 mois après une greffe de cellules souches allogénique, à une durée médiane de 41 à 44 jours, mais elles peuvent survenir dès 1 jour après la perfusion de cellules souches. Cependant, il convient de noter que l’utilisation d’une prophylaxie, qui est actuellement le traitement de référence dans de nombreux centres, peut retarder l’apparition de la réactivation du CMV ; par conséquent, cette date peut changer.

Les taux de réactivation dans certaines populations de greffes de cellules souches allogéniques peuvent être supérieurs à 50 % sans prophylaxie. Le fardeau clinique de la réactivation du CMV peut être très élevé et cliniquement significatif, même en l’absence de maladie à CMV. La réactivation lors de l’utilisation ultérieure de traitements antiviraux préventifs, comme le valganciclovir, le ganciclovir et le foscarnet, est associée à une augmentation du taux de mortalité sans rechute et à d’autres complications négatives après la greffe.

Les personnes les plus à risque de développer ces complications sont les personnes séropositives au CMV ou les receveurs de greffes séronégatifs au CMV provenant de donneurs séropositifs. Ils peuvent présenter des effets directs négatifs du CMV, des effets indirects négatifs du CMV, ainsi que les toxicités des traitements préventifs utilisés pour traiter la réactivation. Certains effets directs négatifs du CMV peuvent inclure une maladie à CMV d’apparition précoce sous traitement préventif, une maladie à CMV d’apparition tardive ou une maladie à CMV pharmacorésistante.

Certains effets indirects négatifs du CMV comprennent un excès rapporté d’infections bactériennes, des infections mycosiques, une augmentation des taux de maladie du greffon contre l’hôte, une augmentation précoce de la mortalité sans rechute et une survie globalement inférieure. Enfin, certains effets négatifs des traitements préventifs utilisés pour traiter la réactivation du CMV comprennent le risque de suppression de la moelle osseuse, de cytopénies, d’infections et de toxicité rénale.

Non seulement le CMV représente un fardeau clinique important, mais il comporte également un fardeau économique important. Du point de vue des coûts médicaux, le CMV est onéreux. La prophylaxie, la réactivation et le traitement de la maladie à CMV sont des composants coûteux d’une greffe de cellules souches allogénique. Dans l’ère actuelle, la maladie à CMV est rare ; par conséquent, la plupart des coûts associés au CMV proviennent de la prophylaxie et de l’utilisation d’un traitement préventif.

Un certain nombre d’études ont été publiées pour expliquer ce fardeau économique. Par exemple, une étude multicentrique japonaise portant sur près de 1 000 patients a déterminé que le coût de la réactivation du CMV, dans les 180 premiers jours suivant la greffe de cellules souches allogénique, était 1,62 fois plus élevé pour les patients ayant nécessité des traitements antiviraux spécifiques. Les auteurs ont également déterminé que les antimicrobiens et les transfusions utilisées pour traiter les complications du traitement préventif représentaient des coûts de santé majeurs.

De même, dans une étude monocentrique française de plus petite taille portant sur un peu plus de 200 patients, l’utilisation d’un traitement préventif pour au moins 2 épisodes de réactivation du CMV a augmenté le coût de la greffe de cellules souches allogéniques de 25 % à 30 %. Ces coûts ne sont pas insignifiants.

Cependant, l’utilisation de la prophylaxie du CMV, qui peut éviter la réactivation, entraîne également des coûts, mais certaines données suggèrent qu’elle pourrait être rentable. À l’ère actuelle, l’utilisation du letermovir en prophylaxie chez les receveurs séropositifs pour le CMV est devenue le traitement de référence dans de nombreux centres. Au moins 2 études publiées ont montré que la prise de letermovir peut réduire certains coûts de santé. Dans une étude, son utilisation était associée à une réduction du coût du traitement préventif, en raison d’une utilisation moindre du traitement préventif et d’une durée plus courte du traitement. Dans une autre étude, l’utilisation du létermovir était associée à des réductions de la durée de séjour à l’hôpital, réduisant ainsi globalement les coûts hospitaliers.

Dans une analyse récemment publiée du rapport coût-efficacité du létermovir américain, utilisant les données provenant de 100 patients hypothétiques et les résultats basés sur les probabilités de l’essai pivot de phase III 2017 portant sur la prophylaxie par létermovir versus placebo, l’utilisation du létermovir pour la prophylaxie du CMV est une option rentable chez les receveurs adultes séropositifs au CMV d’une greffe allogénique, par rapport à l’une prophylaxie, du moins, du point de vue du payeur américain. Les auteurs ont basé leurs résultats sur le fait que le letermovir était associé à une réduction des coûts de la maladie à CMV, à une réduction des coûts des réhospitalisations liées au CMV, à une maladie du greffon contre l’hôte, à des effets secondaires liés au traitement préventif et à une augmentation des années de vie ajustées en fonction de la qualité. Ces coûts ont été comparés à l’augmentation du coût médical direct associé au médicament lui-même, mais les bénéfices ont été jugés supérieurs aux risques. Ainsi, le médicament a été jugé rentable.

La perspective canadienne peut être légèrement différente. L’agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé, le CADTH, a récemment publié un rapport pharmacoéconomique d’examen des médicaments courants qui reconnaissait les bénéfices cliniques du létermovir, mais suggérait un rapport coût-efficacité moins favorable, basé sur des rapports coûts-utilité graduels pour les années de vie ajustées à la qualité gagnées en utilisant les coûts canadiens de la thérapie préventive, et les données de mortalité provenant d’un registre international, et non de l’une étude pivot de phase 3 menée en 2017.

Le dernier sujet que j’aborderai dans cette série d’introduction au CMV et à la greffe de cellules souches allogénique est un facteur de risque de réactivation du CMV. De nombreuses publications ont abordé les facteurs de risque, et beaucoup ont été identifiées. Je dirais que la plupart d’entre eux sont classés en 5 catégories. Facteurs de risque du receveur, facteurs de risque du donneur, facteurs de risque de greffe, degré d’immunosuppression, périgreffe et taux de récupération du système immunitaire après la greffe.

Parmi les facteurs de risque énumérés sur la diapositive, 2 qui méritent une mention spéciale, le statut sérologique du receveur est peut-être le facteur de risque le plus important pour le développement d’une réactivation du CMV, car les receveurs séropositifs au CMV ont un risque très élevé de développer une réactivation du CMV. Dans des études, jusqu’à 80 % de ces individus ont développé une réactivation.

L’autre facteur de risque important de réactivation du CMV et de maladie après la greffe, qui est indiqué, est le taux de récupération de l’immunité médiée par les cellules T spécifiques au CMV après la greffe. Il s’agit peut-être du facteur le plus important qui contrôle la réplication du CMV, et de nombreux événements post-greffe de cellules souches affecteront la récupération de ce facteur, y compris l’utilisation de corticoïdes à forte dose, le développement d’une maladie du greffon contre l’hôte aiguë et chronique, l’épuisement des lymphocytes T, in vivo et in vitro, dans l’utilisation de donneurs non compatibles ou non apparentés.

Et je vais conclure ma présentation. Je tiens à remercier le public pour sa participation à cette activité et à vous encourager à passer à la section suivante avec le Dr Shalhoub pour entendre parler des approches des stratégies prophylactiques et préventives du CMV.

Approches des stratégies prophylactiques et préventives contre le CMV 

Dr Sarah Shalhoub, MD: Bonjour, je m’appelle Sarah Shalhoub, médecin spécialiste de l’identification des greffes au London Health Sciences Center de l’Université Western, en Ontario, Canada. Bienvenue dans la section intitulée « Approches des stratégies prophylactiques et préventives contre le CMV ». Je vais me concentrer sur les investigations importantes dans la prise de décision clinique pour la prophylaxie du CMV, et je commencerai par la sérologie. La sérologie nous informe essentiellement sur les personnes qui ont été précédemment exposées au CMV. Le CMV est un virus qui devient quiescent dans l’organisme après l’infection initiale. Avec cela, il y aurait une expansion de la réponse immunitaire spécifique au CMV chez l’hôte. Chez un receveur précédemment exposé au CMV après avoir subi un conditionnement et une perfusion de cellules souches, le système immunitaire est remplacé par celui des donneurs. Ainsi, le groupe recevant des cellules souches provenant d’un donneur qui n’a pas été précédemment exposé au CMV représente le groupe à risque le plus élevé de réactivation du CMV et de progression vers la maladie.

Le 2e groupe est le cas du receveur séropositif recevant des cellules souches d’un donneur séropositif, puis d’un receveur séronégatif recevant des cellules souches d’un donneur séropositif. Dans ce cas, le risque chute de 60 % à 80 % chez un receveur séropositif à 20 % à 30 % chez un receveur séronégatif recevant des cellules souches d’un donneur séropositif. Enfin, un receveur séronégatif recevant des cellules souches d’un donneur séronégatif. Le risque dans ce cas est inférieur à 5 %.

La réactivation du CMV se produit généralement autour de la phase de prégreffe, et par conséquent, la prophylaxie doit être employée à ce moment-là. Cest à dire après 7 perfusions de cellules souches jusqu’à J100, et parfois jusqu’à J200. Une prophylaxie supplémentaire est généralement dictée par l’intensification de l’immunosuppression due à la réaction greffon versus hôte (GVH), ou l’utilisation d’agents appauvrissants les cellules T, etc. Ainsi, les stratégies prophylactiques comprennnent la prophylaxie primaire ou le traitement préventif avec surveillance du CMV. La prophylaxie primaire consiste essentiellement à administrer un antiviral actif de cytidine monophosphate (CMP) pour prévenir la virémie à CMV. En revanche, la surveillance du CMV impliquerait une surveillance étroite de l’ADN du CMV en mesurant une PCR quantitative et en traitant la virémie détectable pour prévenir la progression vers le syndrome du CMV et la maladie tissulaire invasive. Les options qui ont été largement étudiées pour la prophylaxie du CMV comprennent le ganciclovir et le valganciclovir. Cet agent agit pour inhiber l’ADN polymérase à l’UL54. Elle a été étudiée au début des années 1990 pour la prophylaxie, et des essais contrôlés randomisés ont montré un risque significativement élevé de myélotoxicité et un risque accru d’infections bactériennes. Par conséquent, cet agent n’est plus utilisé en prophylaxie primaire chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches.

Un agent relativement récemment approuvé est le ganciclovir. Il cible l’UL56 du complexe enzymatique terminal pour inhiber la synthèse de l’ADN du CMV. Il est non myélosuppressif. La posologie est généralement administrée une fois par jour et est réduite si la ciclosporine est utilisée. Il est important de noter, cependant, qu’il n’a pas d’activité contre le virus herpès simplex (HSV), et qu’il est donc nécessaire d’ajouter une prophylaxie par aciclovir lorsque la prophylaxie contre HSV est indiquée. En ce qui concerne la fréquence de la surveillance, elle doit être réalisée au moins une ou deux fois par semaine. Certaines études ont montré qu’une surveillance une fois toutes les 2 semaines ou même à des fréquences plus longues peuvent augmenter le risque de maladie à CMV. Alors, à quel seuil de virémie devons-nous commencer le traitement ?

Plusieurs facteurs déterminent le risque de progression continue de la virémie. Cependant, on sait qu’une instauration précoce du traitement est associée à un délai médian jusqu’à la résolution de la virémie plus court, et donc à une durée plus courte du traitement antiviral. Une étude a montré une réduction de plus de 80 % de la probabilité de clairance spontanée de la virémie à CMV si la charge virale atteint un seuil universel supérieur à 150 UI/mL. Plusieurs établissements utilisent une thérapie préventive pour une charge virale détectable comprise entre 150 et 200. La raison pour laquelle le seuil universel n’a pas été établi est en partie liée à l’absence de standardisation du prélèvement. Par exemple, certains établissements utilisent des échantillons de sang pour mesurer les charges virales du CMV, tandis que d’autres utilisent le plasma pour mesurer la charge virale du CMV, et ceux-ci ont des taux variables chez le même patient.

Dans le cadre de recherches futures et dans le domaine de la médecine de précision, on sait que l’immunité cellulaire spécifique au CMV est essentielle pour éliminer spontanément la virémie à CMV. Cependant, le rétablissement est souvent retardé en raison de plusieurs facteurs de risque, comme indiqué dans le segment précédent. La mesure de l’interféron gamma en réponse aux antigènes spécifiques du CMV a été utilisée comme marqueur substitutif de la récupération immunitaire à médiation cellulaire. L’espoir est qu’il sera utilisé à l’avenir pour prédire le risque de virémie à CMV progressive et de maladie dans chaque groupe de risque, comme nous l’avons précédemment discuté. Les options à traiter lorsque la virémie à CMV est détectée comprennent le ganciclovir ou le valganciclovir. Ce sont les agents de choix. Si une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère, comme dans les plaquettes de moins de 20, l’interdit, le foscarnet est parfois utilisé.

Le foscarnet agit en inhibant l’ADN polymérase UL54. Il est associé à un très grand évantail d’effets secondaires, notamment la néphrotoxicité, le déséquilibre électrolytique, parfois des ulcères de myélosuppression. Les autres options thérapeutiques comprennent le maribavir, un inhibiteur de la kinase de type UL97 qui prévient la réplication et la maturation de l’ADN du CMV. Il est approuvé pour l’infection à CMV réfractaire chez les receveurs d’une greffe de cellules solides et de cellules souches. Il est actuellement à l’étude pour son utilité en prophylaxie.

Ainsi, pour résumer, dans le groupe à faible risque, un receveur séronégatif recevant des cellules souches d’un donneur séronégatif, la prévention de l’infection à CMV primaire est importante. Les recommandations comprennent la transfusion de produits sanguins négatifs pour le CMV ou l’examen de la réduction des produits sanguins. Chez un receveur séronégatif recevant des cellules souches d’un donneur séropositif dont le risque de virémie à CMV et de maladie serait compris entre 20 % et 30 %, l’approche thérapeutique préventive contre le CMV peut être raisonnable. Chez les patients séropositifs ayant reçu le vaccin et chez qui le risque de virémie à CMV et de maladie significative sera d’environ 80 %, la prophylaxie primaire du CMV serait probablement une meilleure option.

Merci d’avoir participé à cette activité. Veuillez passer à la section suivante avec le Dr Papanikolaou sur ce que nous avons appris grâce aux données probantes en situation réelle.

Qu’avons-nous appris des données probantes en situation réelle? 

Dr Genovefa Papanicolaou, MD: Bonjour. Je m’appelle Genovefa Papanicolaou et je suis médecin spécialisé en transplantation au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York. Bienvenue dans cette section intitulée « Qu’avons-nous appris des données probantes en situation réelle ? »

Je vais passer brièvement en revue les deux principales stratégies de prise en charge du CMV.

Le premier signifie traitement préventif, où les patients sont surveillés de manière prospective par PCR du CMV et traités uniquement lorsqu’ils développent une infection à CMV. Le traitement préventif s’est avéré efficace dans la prévention de la maladie à CMV ; cependant, les antiviraux actuellement disponibles, comme le valganciclovir ou le foscarnet, utilisés en deuxième intention, ont été associés à la survenue de neutropénies et à une néphrotoxicité, respectivement.

Le maribavir a été récemment approuvé pour le CMV réfractaire et résistant et constitue une alternative au valaciclovir ou au foscarnet, et le maribavir est également évalué comme traitement primaire du CMV et ne présente pas les toxicités du valganciclovir ou du foscarnet.

La prophylaxie est l’autre stratégie majeure dans laquelle tous les patients à risque ont reçu un médicament prophylactique. Nous avons utilisé du valganciclovir ou du valaciclovir à forte dose en prophylaxie. Cependant, le valganciclovir n’est pas possible en raison de l’incidence élevée de neutropénie et de la dose élevée de valaciclovir, bien qu’il puisse fonctionner, est associé à un fardeau élevé en comprimés et à des arrêts précoces dus à une intolérance et à un fardeau en comprimés.

Depuis novembre 2017, le létermovir a été autorisé aux États-Unis en tant que prophylaxie et a été mis en place dans de nombreux centres dans le cadre du traitement de référence.

De plus, une méta-analyse à grande échelle a récemment examiné les données de vie réelle. La méta-analyse a été limitée aux études monocentriques, et les données ont été présentées lors de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) en 2022. Ils ont examiné des patients adultes subissant une greffe. Le létermovir a été utilisé en prophylaxie primaire, et il ne s’agissait pas d’étude randomisées. Ils ont finalement inclus 48 études distinctes. Davantage d’études étaient comparatives et menées dans un seul centre aux États-Unis ou au Japon, et la majorité des études présentaient une proportion plus élevée de patients à risque plus élevé dans le groupe letermovir que dans le groupe témoin.

Et voici les données. Le létermovir était associé à un risque plus faible d’infection à CMV, d’infection à CMV cliniquement significative et de maladie à CMV, en comparaison aux groupes témoins. Plus précisément, à J100, la prophylaxie par le létermovir était associée à une réduction de 87 % du risque de réactivation du CMV et de 91 % du risque d’infection à CMV cliniquement significative, et avec une baisse du risque également observée pour tous ces résultats à J200 chez les patients avec prophylaxie primaire par le létermovir.

En examinant les résultats des greffes, le létermovir était également associé à un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues et de mortalité sans rechute au plus de 200 jours, à un risque plus faible de réaction GVH et à un risque plus faible d’hospitalisations liées au CMV.

D’autres bénéfices rapportés dans des études en situation réelle ont été associés à un CMV moins réfractaire et résistant après l’utilisation du létermovir, à une durée plus courte de traitement préventif et, dans une analyse post-hoc de l’essai clinique randomisé multicentrique, à des taux plus faibles d’hospitalisations associées au CMV et de réhospitalisations toutes causes confondues avec une durée de séjour plus courte. Un bénéfice en termes de mortalité a également été observé chez les receveurs séropositifs appauvris en cellules T à 1 an avec la mise en œuvre du letermovir.

À présent, quelques considérations à prendre en compte lors de l’arrêt du letermovir à J100. Une surveillance au-delà de J100 est recommandée, en particulier chez les patients à haut risque, car nous observons un rebond du CMV après l’arrêt de la prophylaxie. Une infection ou une maladie à CMV tardive peut survenir chez les personnes présentant un risque continu de CMV tardive, et des cas de reconstitution immunitaire spécifique retardée des lymphocytes T et d’apparition tardive de l’infection à CMV ont été rapportés.

Voici maintenant quelques exemples d’infection à CMV rebondies chez les patients à haut risque après l’arrêt de la prophylaxie primaire à J100, et vous pouvez voir qu’il s’agit de patients ayant reçu la prophylaxie post-cyclosporine A (CyA) pour reaction GVH ou une déplétion in vivo en lymphocytes T avec alemtuzumab, ou bien de greffes de cordon ombilical.

Maintenant, il s’agit d’une étude menée dans mon établissement où nous avons mis en place une prophylaxie avec une durée adaptée au risque chez des patients à haut risque. y compris les patients appauvris en cellules T, avec transplantations haplo-identiques, ou greffes de sang de cordon. Les patients ont reçu du létermovir pendant au moins 180 jours, et avec cette stratégie à J180, nous avons une incidence de CMV cliniquement significative à 10.7 %, et, comme vous pouvez le voir, une diminution significative de l’utilisation des thérapies préventives, y compris avec le valganciclovir et le foscarnet, par rapport aux témoins historiques.

En résumé, la prophylaxie par le létermovir est associée à un risque plus faible d’infection à CMV cliniquement significative et de mortalité toutes causes confondues à J200 et plus, par rapport au traitement préventif. Une prophylaxie prolongée par letermovir jusqu’à J100 chez les patients à haut risque est efficace pour prévenir un CMV cliniquement significatif. Une prophylaxie secondaire par letermovir doit être envisagée chez les patients à haut risque de récidive du CMV.

Le traitement préventif reste une stratégie efficace pour prévenir la maladie à CMV et constitue une alternative à la prophylaxie. De plus, les toxicités associées aux antiviraux actuellement disponibles et la survie plus faible associée à l’infection à CMV sont à prendre en compte lors du choix d’une stratégie de prise en charge du CMV après une greffe allogénique.

Merci d’avoir participé à cette activité. Veuillez poursuivre dans la dernière section du programme avec le Dr Ljungman sur les recommandations de prévention de l’infection à CMV chez les patients recevant une greffe allogénique.

Recommandations de prévention de l’infection à CMV chez les patients recevant une greffe de cellules souches allogéniques

Dr Ljungman, MD: Bonjour, je m’appelle Per Ljungman, je travaille à l’hôpital Karolinska de Stockholm et mon sujet est les recommandations de prévention de l’infection à CMV chez les patients recevant une greffe de cellules souches allogéniques.

Il existe deux recommendations de ce type. Les premiers étaient les recommandations de l’European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) , qui a examiné les données et qui a eu une réunion pour préparer ces recommandations en 2017. C’était à ce moment-là que l’essai pivot sur le letermovir a été publié. Par conséquent, les données ont été ajoutées avant la publication en 2019. Différents aspects de la prévention ont été abordés, l’utilisation d’un donneur approprié, l’utilisation de produits sanguins sans risque pour le CMV, la prophylaxie antivirale et les immunoglobulines.

En commençant par la prophylaxie antivirale, la littérature a été examinée. Le classement a été réalisé, où A1 est la recommandation la plus forte et C1 est l’avis d’un expert, mais toujours basé sur un essai clinique. Et ce sont les médicaments disponibles, à commencer par l’aciclovir et le valaciclovir. Enfin, le letermovir est traité avec une recommandation A1 pour la prophylaxie, d’après l’étude pivot publiée par le New England Journal of Medicine.

Dès le début, le létermovir a reçu une recommandation provisoire, car les données n’avaient été présentées que lors de conférences, mais il a été remplacé par une recommandation finale basée sur l’étude pivot. Et ces recommandations sont conformes à la notice du produit, comme l’a accepté ultérieurement l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).

D’autres recommandations contre l’utilisation d’immunoglobulines, à la fois les immunoglobulines standard et les immunoglobulines spécifiques, étaient des recommandations pour la prévention de l’infection à CMV dans les greffes de cellules souches.

Quelques années plus tard, l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy a également examiné le sujet de la prise en charge du CMV, y compris la prévention. Et voici la publication. Ils avaient des recommandations non pharmacologiques. L’utilisation d’un donneur négatif pour le CMV chez un patient négatif, l’utilisation de produits sanguins sans risque pour le CMV, l’utilisation de plaquettes réduites en agents pathogènes. De plus, l’utilisation prophylactique d’immunoglobulines n’est pas recommandée. En fait, il existe une recommandation contre.

Ils ont également examiné les différents médicaments antiviraux disponibles, le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet, le cidofovir et le letermovir. Ce qui a été clairement démontré par les essais cliniques est également que le letermovir a un excellent profil de sécurité d’emploi. Il n’y a pas eu d’impact négatif sur la greffe. Le médicament n’a pas de toxicité rénale significative, contrairement à plusieurs autres médicaments, et il est très bien toléré, à l’exception de certaines nausées et de légers effets gastro-intestinaux (GI).

Et bien sûr, le létermovir a cette indication claire dans les greffes de cellules souches. Tous les autres médicaments n’ont pas d’indication pour la prophylaxie.

Il s’agit des recommandations concernant le letermovir, qui doit être instauré au plus tard 1 à 8 jours après la greffe et continuer jusqu’à 100 jours. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et n’est toujours pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans. Cependant, il est nécessaire de mettre en place une stratégie de surveillance et de se préparer à administrer un traitement antiviral préventif.

Il existe certains aspects pratiques concernant le letermovir que les praticiens doivent connaître. Elle a des interactions avec les immunosuppresseurs, la ciclosporine, le tacrolimus et le sirolimus. Aucun effet, cependant, sur le mycophénolate mofétil (MMF). Comme cela était déjà le cas dans la conception de l’étude pivot, la dose de letermovir est de moitié s’il est administré en même temps que la ciclosporine. Il existe également une interaction cliniquement pertinente avec le voriconazole, mais aucune interaction avec le posaconazole.

Enfin, en raison de son mécanisme d’action, le letermovir agit très tardivement dans le cycle de réplication sur la terminase du CMV, une certaine synthèse de l’ADN se produit peu après l’introduction du letermovir, indiquant un très faible degré de réactivation virale. Cela peut entraîner la circulation de l’ADN libre, qui peut être capté par la technologie PCR, à la fois si vous utilisez du plasma et du sang total. Plus le traitement par letermovir est tardif, plus le risque augmente. Ainsi, la meilleure façon d’éviter les problèmes avec le letermovir est de commencer très tôt après la greffe, et avant de dire qu’il y a un échec du letermovir, il est recommandé de répéter les échantillons. Et la figure de la diapositive montre un exemple de patient présentant une résurgence sous letermovir qui s’est résolue spontanément, puis une seconde petite au moment de l’arrêt du letermovir.

Le letermovir est donc désormais le traitement ou la prophylaxie de choix dans les greffes de cellules souches qui sont 0 positifs, montrant clairement un risque réduit d’infection à CMV cliniquement significative, ainsi qu’une capacité à améliorer la survie globale. Nous vous remercions donc vivement de votre attention et remercions l’ensemble des intervenants pour leurs présentations.

Cette transcription n’a pas été corrigée.

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