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Dr Deepali Kumar, MD, FRCPC, MSc: Bonjour, je m’appelle Deepali Kumar, professeure de médecine à l’Université de Toronto, et directrice des maladies infectieuses liées aux greffes à l’University Health Network à Toronto, en Ontario. Bienvenue à ce programme intitulé « Prophylaxie pré-exposition (PrEP) da,s la prévention du SARS-CoV-2 au Canada : répondre aux besoins médicaux non satisfaits. »

Le Dr Brian Conway, professeur adjoint à la faculté des sciences de la santé de l’université Simon Fraser et directeur médical du Vancouver Infectious Diseases Center, se joint à moi aujourd’hui. Nous accueillons également le Dr Neil Berinstein, hématologue, chercheur affilié à l’Odette Cancer Center du Sunnybrook Health Sciences Center à Toronto. Bienvenue, Brian et Neil.

Le sujet d’aujourd’hui porte sur les anticorps monoclonaux dans la lutte contre le SARS-CoV-2, en particulier la prophylaxie pré-exposition. Nous allons aborder les questions suivantes : Qui peut bénéficier de cette stratégie? Que montrent les données cliniques? Quelles sont les recommandations au Canada et comment utiliser les anticorps monoclonaux dans la pratique clinique?

Les besoins médicaux non satisfaits au Canada sont assez importants. Du 9 au 16 novembre, le nombre total de lits d’hôpitaux qui ont été occupés par les patients atteints de la COVID 19 était d’environ 6000. Sur ce nombre, les lits non USI comptaient pour 5800 et le nombre de lits en USI comptaient pour environ 270. Le nombre de patients COVID qui ont été ventilés mécaniquement pendant cette période est supérieur à 100. Pour poursuivre la discussion, je vais demander au Dr Conway, qui sont les personnes qui ont présenté des réponses sous-optimales au vaccin? De quelles populations s’agit-il?

Dr Brian Conway MD, FRCPC: Une population qui n’est généralement pas prise en compte dans ce contexte est celle des personnes infectées par le VIH. Nous considérons le VIH comme une maladie qui est bien contrôlée par la thérapie antirétrovirale, mais il reste un sous-ensemble de personnes infectées par le VIH, celles dont la maladie est plus avancée, disons avec un nombre de cellules CD4⁺ de 200 cellules/l ou moins. Des données provenant d’une étude menée sur 105 personnes ont révélé que, si le nombre de cellules CD4⁺ était inférieur à 200, la réponse à la vaccination contre la COVID était loin des 90 % rapportés dans les essais cliniques, mais était plutôt de l’ordre de 40 à 45 %. Si vous avez des patients infectés par le VIH dans votre cabinet, méfiez-vous de leur taux de cellules CD4⁺ et de la possibilité qu’ils présentent ou non la réponse attendue aux vaccins contre la COVID.

Dr Kumar: C’est très intéressant. Qu’en est-il des autres populations, Dr Berinstein?

Dr Neil Berinstein, MD, FRCPC, ABIM: Eh bien, merci. Les patients atteints de différents types d’hémopathies malignes peuvent présenter des réponses altérées aux vaccins contre la COVID-19. La population de patients qui présente les pires réponses est probablement celle des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B. Il s’agit de patients atteints de lymphomes non hodgkiniens, de lymphomes non hodgkiniens indolents, mais aussi de leucémie lymphocytaire chronique. Il a été démontré que ces patients ont une réponse altérée, en particulier s’ils ont reçu un traitement par anticorps monoclonal anti-CD20 dans l’année qui suit. S’ils reçoivent un traitement avec d’autres agents ciblés qui affectent les fonctions des cellules B, comme les inhibiteurs de BTK. Certaines études ont également montré que, dans cette population, les patients les plus âgés ou ceux dont le taux d’immunoglobuline est faible au départ ont une réponse particulièrement altérée.

Sur cette diapositive, j’ai montré quatre articles publiés au cours de l’année dernière, qui ont documenté ces réponses immunitaires altérées, à la fois dans le lymphome non hodgkinien et dans la LLC à différents types de vaccins contre la COVID-19. Je veux simplement montrer deux exemples, les données réelles, et je suis d’avis qu’il faut le voir pour le croire.

Voici une réponse, un article de l’étude PERSECO sur le lymphome non hodgkinien, qui montre les réponses à deux types différents de vaccins, soit chez les patients qui reçoivent un traitement, soit chez ceux qui n’en reçoivent pas, et les compare au groupe en bonne santé. Comme vous pourrez le constater, après différents nombres de vaccins, les deux vaccins dans ces populations présentent des réponses inférieures à celles du groupe en bonne santé, les réponses médianes. En outre, un certain nombre de patients ne présentent pas de réponses protectrices.

Dans le cas de la LLC, cette situation est encore pire. Il s’agit d’une autre publication de Herishanu et coll. de l’année dernière, qui compare les réponses immunitaires au vaccin contre la COVID 19, chez les patients atteints de LLC. Il s’agit de patients en bonne santé, et vous pouvez voir que presque la totalité de ces patients ont présenté une réponse immunitaire protectrice au vaccin. Il s’agit de patients atteints de LLC, et comme vous pourrez le constater, les deux tiers des patients ne présentent aucune réponse immunitaire. De nombreux patients présentent des réponses immunitaires, mais elles sont sous-optimales.

Cependant, ils vont encore plus loin. Ils examinent la question de savoir si les patients reçoivent un traitement ou non, puis ils examinent les types de traitement spécifiques. Les deux traitements qui présentent les moins bons résultats sont les traitements par anti-CD20 et les inhibiteurs BTK. Il s’agit clairement d’un besoin médical non satisfait. Ces patients ne répondent pas ou ont une forte probabilité de ne pas répondre de manière appropriée aux différents types de vaccins contre la COVID-19. Ce sont des patients qui ont besoin d’une autre forme de PrEP.

Dr Kumar: Bien sûr. Il s’agit en fait d’une conversation importante, Neil. J’ajouterai que deux doses ne sont pas suffisantes pour bon nombre de ces groupes immunodéprimés. C’est pourquoi la recommandation actuelle est d’utiliser trois doses de vaccin comme série primaire pour ces groupes, qui devraient également être suivies de doses de rappels actualisées.

Je vais également commenter le groupe de greffe d’organes solides, car il s’agit d’un groupe de patients qui souffre d’immunosuppression à vie. Cela inclut les greffes cardiaques, ainsi que celles du foie, du poumon, du rein et du pancréas. Ce qui a été montré dans ce groupe, c’est que dans l’ensemble, ils présentent des réponses vaccinales particulièrement sous-optimales. En fait, deux doses de vaccin n’ont permis d’obtenir des réponses que chez environ un tiers de ce groupe de patients. Nous avons dû administrer une troisième dose, mais même avec la troisième dose, les réponses ne sont que de l’ordre de 50 à 60 %. Ces réactions d’anticorps dépendent du type d’organe qui est greffé. Les greffes de foie présentent une réponse satisfaisante, mais les greffes de poumon présentent une réponse assez faible. En fonction de ces résultats, et selon vos propos, Neil, vous pouvez constater que même au sein des populations immunodéprimées, il existe une hétérogénéité de la réponse immunitaire au vaccin. Voilà certainement une bonne raison pour laquelle la prophylaxie pré-exposition est nécessaire.

Parlons de ce qu’est la prophylaxie pré-exposition. Donc, la prophylaxie pré-exposition porte bien son nom. Il s’agit d’une prophylaxie administrée avant l’exposition ou avant l’apparition de la maladie. En outre, la prophylaxie post-exposition est un autre terme que nous utilisons. Il s’agit essentiellement d’une personne qui a été exposée au virus ou à la maladie, mais qui n’a pas encore développé la maladie. Le principe consiste à administrer un traitement précoce après l’apparition des symptômes, avant l’apparition d’une maladie grave. Il y a tout un spectre, et dans cette présentation, nous allons nous concentrer sur la prophylaxie pré-exposition. Je voulais simplement mentionner à l’auditoire qu’il y a un spectre assez large.

Pourquoi avons-nous besoin d’une prophylaxie pré-exposition? Brian, je vais vous demander de répondre à cette question.

Dr Conway: Dans le domaine de la COVID, notre première ligne de défense demeure les vaccins. C’est ce qui nous a permis d’arriver là où nous sommes aujourd’hui. Ceci étant, nous prenons du retard dans le domaine de la vaccination. Seulement 20 % des personnes ont reçu trois injections de vaccin contre la COVID au cours des six derniers mois. Le vaccin a essentiellement perdu son effet. Environ 15 % de la population canadienne a reçu le vaccin bivalent, et dans le groupe d’âge des moins de 5 ans, seuls 2,4 % de ces enfants ont même commencé à être vaccinés.

Nous devons rattraper ce retard, mais même si nous faisons un travail extraordinaire pour vacciner les Canadiens à l’avenir, il existe toujours une population qui ne bénéficiera pas du vaccin. Certaines personnes présentent des contre-indications médicales à la vaccination, d’autres ont commencé la série de vaccinations et ont subi un événement indésirable grave, à la suite de l’immunisation, qui les empêche de poursuivre la vaccination. Comme l’a mentionné le Dr Kumar, certaines personnes, notamment celles qui ont reçu une greffe d’organes solides, celles qui reçoivent des agents de déplétion des cellules B, comme le rituximab, ne répondent tout simplement pas au vaccin. Nous devons trouver un autre moyen de les protéger contre la COVID.

Ce concept de prophylaxie pré-exposition n’est pas nouveau. Dans la médecine du VIH, elle existe depuis plus de dix ans. L’étude fondamentale de Bob Grant et de ses collègues a été publiée en 2010. Elle a montré que l’association orale de ténofovir disoproxil et d’emtricitabine, administrée sous la forme d’un comprimé par jour, contribuait à réduire de manière considérable le risque d’infection par le VIH, par rapport au placebo, chez des personnes, principalement des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes, qui risquent d’être infectées de manière continue. La majorité des infections survenues dans le groupe de traitement, c’est-à-dire chez les personnes qui recevaient un traitement antiviral actif, étaient celles qui n’adhéraient peut-être pas de manière idéale à l’intervention. Cela a vraiment validé ce concept qui fait partie de la pratique clinique habituelle jusqu’à ce jour.

Au cours de l’année écoulée, d’autres études se sont penchées sur la polythérapie injectable à longue durée d’action. Dans ce cas, le cabotégravir et la rilpivirine qui sont administrés en une injection toutes les huit semaines. Dans une étude qui a comparé cette nouvelle intervention à l’intervention traditionnelle à base d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil, on a constaté une réduction de 66 % de l’acquisition du VIH dans le groupe ayant reçu la solution injectable par rapport au traitement oral. À l’avenir, j’ai le sentiment que la PrEP continuera d’être un outil important dans la médecine du VIH et que nous allons évoluer vers des préparations injectables à longue durée d’action pour maximiser les avantages de cette intervention très importante.

Dr Kumar: Merci, Brian. Il semble que la PrEP ne soit pas un concept nouveau; elle a été utilisée pour le traitement du VIH et maintenant nous extrapolons cela à la prévention de la COVID. Neil, laissez-moi vous demander alors, qui sont les personnes qui bénéficieraient de la prophylaxie pré-exposition?

Dr Berinstein: Il existe un large éventail de définitions de ce que l’on appelle les patients immunodéprimés, et certaines populations de patients sont véritablement immunodéprimées, et il est peu probable qu’elles présentent des réponses immunitaires à un quelconque type de vaccin. Il s’agit notamment de patients ayant subi une greffe d’organe solide, une greffe de cellules souches pour des affections hématologiques malignes. Nous avons des patients qui subissent des thérapies de déplétion des cellules B, soit avec des anticorps monoclonaux tels que le rituximab, soit avec des inhibiteurs de BTK, qui désactivent fondamentalement la fonction des cellules B. Comme nous l’avons déjà mentionné, nous avons une population séropositive qui ne répondra pas particulièrement en fonction de son taux de CD4⁺. Et ce n’est que la partie émergée de l’iceberg. Ce sont les patients qui présentent le plus grand risque de ne pas pouvoir répondre aux différents types de vaccins.

Dr Kumar : Je mentionnerai également qu’au sein de chacun de ces groupes, il existe une grande hétérogénéité et une grande variété de risques. Cela dépend vraiment du degré d’immunosuppression ainsi que de l’âge du patient ou de la patiente et de ses comorbidités. Je crois que chacun de ces groupes présente une grande variété de risques au sein même du groupe.

Passons maintenant aux anticorps monoclonaux et à ce que nous savons sur eux au Canada. Les anticorps monoclonaux ont évolué et leur utilisation a également évolué au Canada. Au départ, nous avions le bamlanivimab, qui a par la suite cessé d’être recommandé. Nous sommes passés à Bam/Ete, qui est un produit qui a été soumis à Santé Canada, mais qui n’a en fait jamais été approuvé. Nous avons ensuite obtenu l’approbation du casirivimab/imdevimab ou Cas/Im, qui a finalement été approuvé par Santé Canada pour le traitement précoce et a été utilisé au Canada pour certains patients. Nous avons ensuite reçu l’approbation du Sotrovimab. Le Sotrovimab a également été utilisé dans les thérapies précoces, et je vais vous montrer quelques données sur le Sotrovimab dans la diapositive suivante. En fait, il existe d’autres monoclonaux disponibles aux États-Unis qui ne le sont pas au Canada. Le bebtelovimab, qui est maintenant utilisé aux États-Unis, en est un exemple. Ces anticorps monoclonaux ont été approuvés, principalement à des fins de traitement précoce. Il y a maintenant un anticorps monoclonal qui est approuvé pour la prophylaxie pré-exposition, il s’agit de Tixa/Cil, et nous en parlerons à l’avenir.

En ce qui concerne certains des anticorps monoclonaux précédents qui ont été disponibles au Canada, un certain nombre d’études ont montré que les anticorps monoclonaux précoces réduisent la gravité de la maladie. Dans cette diapositive, vous pouvez voir qu’une étude française a examiné un certain nombre de patients qui avaient reçu soit Bam, Bam/Ete ou Cas/Im par rapport à des patients qui n’avaient pas reçu ces agents pour un traitement précoce. Ce que cette étude a montré, c’est que la survie était améliorée si les patients recevaient des anticorps monoclonaux précoces, et que n’importe lequel de ces produits améliorait le taux de survie.

Nous avons ensuite réalisé une étude sur le sotrovimab dans la population des patients ayant reçu une greffe d’organe solide. Cette étude a été réalisée à Toronto, au Réseau de santé universitaire. L’étude a montré que les patients ayant reçu le sotrovimab en traitement précoce, c’est-à-dire dans les 7 jours suivant l’apparition des symptômes, présentaient un risque plus faible d’avoir besoin d’oxygène (4,7 %) que ceux n’ayant pas reçu le sotrovimab (près de 20 %). L’étude a également montré que même si vous étiez hospitalisé(e) et que vous aviez reçu du sotrovimab, la durée de votre hospitalisation avait tendance à être plus courte. Il y avait un grand avantage à recevoir des anticorps monoclonaux précoces en ce qui concerne le traitement.

Des données similaires ont été montrées pour le bébtélovimab, ainsi que pour le nirmatrelvir/ritonavir comme traitement précoce chez les patients ambulatoires à haut risque. Cette étude relativement vaste a en fait montré que le risque de maladie grave était beaucoup plus faible, que ce soit avec le bébtélovimab ou le nirmatrelvir/ritonavir, de l’ordre de 1,4 % pour le bébtélovimab et de 1,2 % pour le nirmatrelvir/ritonavir. Les traitements précoces sont donc efficaces, et doivent être administrés aux patients à haut risque.

En ce qui concerne l’administration des anticorps monoclonaux, la situation a également évolué. La plupart des anticorps monoclonaux étaient administrés par voie intraveineuse et nous utilisons maintenant, par exemple, Tixa/Cil, comme prophylaxie pré-exposition par voie intramusculaire. Je crois que cette évolution permet une administration plus facile des anticorps monoclonaux à un nombre beaucoup plus important de patients.

Tixa/Cil, comme je l’ai mentionné, est le seul agent de prophylaxie pré-exposition autorisé au Canada. En ce qui concerne les recommandations au Canada, il s’agit de recommandations provinciales. Parce qu’elles sont provinciales, il existe une grande variété de recommandations. Par exemple, en Ontario et au Québec, Tixa/Cil est recommandé en dose unique de 300 mg pour les patients immunodéprimés. Cependant, cette recommandation est en train de changer pour une dose plus élevée de 600 mg tous les 6 mois en raison des variants en circulation. En Alberta, la dose est de 600 mg. Encore une fois, en Alberta, la population de patients est spécifiquement définie comme étant celle qui peut obtenir cet agent. En Colombie-Britannique et en Saskatchewan, en fait, Tixa/Cil n’est pas recommandé pour les personnes immunodéprimées. Vous pouvez voir qu’il y a une grande hétérogénéité.

Neil, permettez-moi de me tourner vers vous pour vous demander quelles sont les recommandations de l’Ontario concernant l’utilisation de la prophylaxie pré-exposition, en particulier dans la population hématologique?

Dr Berinstein: Oui, merci. Eh bien, le ministère de la Santé de l’Ontario a publié des recommandations à la fois pour les patients ayant subi une transplantation d’organe solide qui pourraient bénéficier de Tixa/Cil et pour nos affections hématologiques. Ils ont réparti les affections hématologiques malignes en trois catégories différentes, en fonction de la probabilité d’une immunodépression et de l’incapacité à mettre en place une réponse immunitaire. En haut de la liste figurent les personnes qui ont subi une thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique, qui est essentiellement une forme de thérapie par transplantation précédée d’une suppression des plaies. Il y a aussi la population des personnes ayant reçu une greffe de cellules souches allogéniques, puis celle des patients atteints de divers types de lymphomes non hodgkiniens et de leucémie lymphocytaire chronique, qui sont traités par des anticorps monoclonaux anti-CD20 ou des agents tels que le rituximab. Il y a aussi le groupe des patients qui subissent un traitement par inhibiteurs de BTK, une autre forme d’inhibition des CD20, et qui ciblent la greffe de cellules souches. Le troisième niveau de risque concerne les personnes souffrant d’autres affections hématologiques malignes et soumises à une forme de traitement actif, dont la plupart sont associées à un certain niveau de suppression immunitaire. Voilà le résumé des patients qui sont considérés comme des candidats à la PrEP en Ontario.

Dr Kumar: Excellent. J’ajouterai que les personnes ayant subi une greffe d’organe sont également toutes candidates à la PrEP en Ontario. Parlons de Tixa/Cil comme PrEP, et Brian, je vais me tourner vers vous pour vous demander. Quelles sont les preuves de l’utilisation de Tixa/Cil dans la prophylaxie pré-exposition?

Dr Conway: Tixa/Cil a reçu l’approbation des autorités réglementaires sur la base d’une très vaste étude de phase 3 appelée PROVENT. Cela a été fait chez des personnes non vaccinées avant l’ère omicron. Un peu plus de 5000 personnes ont été randomisées sur une base 2 pour 1, pour recevoir une dose unique de Tixa/Cil. Une injection de chacun d’eux comparée à un placebo et suivie pendant une période de 5 mois, le critère d’évaluation étant une infection symptomatique à la COVID-19 éprouvée. À l’origine, il s’agissait de personnes qui présentaient un risque élevé d’hospitalisation, potentiellement immunodéprimées, mais dans l’ensemble, il s’agissait de personnes qui présentaient des comorbidités et seuls 4 à 5 % d’entre elles étaient réellement considérés comme immunodéprimés, au sens où nous l’entendons depuis 15 ou 20 minutes. Sur cinq mois d’observation, on a constaté un bénéfice significatif, une réduction de 77 % de l’infection par la COVID-19 dans le groupe ayant reçu le médicament actif. Lorsqu’il a été suivi jusqu’à un sixième mois, le bénéfice a été préservé, voire augmenté, avec un bénéfice de 83 % de l’intervention. Cela a vraiment validé le concept de prophylaxie pré-exposition, du moins dans la population étudiée.

Soit dit en passant, une étude a été menée sur Tixa/Cil chez des personnes qui avaient déjà contracté une infection et qui risquaient d’être hospitalisées. Ces personnes, environ 1000, ont été randomisées pour recevoir l’intervention ou un placebo. Sur 29 jours d’observation, on a constaté une réduction d’environ 50 à 55 % des hospitalisations. Il ne s’agit pas de la PrEP, mais de la validation de l’efficacité de Tixa/Cil.

Maintenant, à l’ère omicron, une étude supplémentaire a été réalisée. Une analyse rétrospective a permis d’apparier les personnes à risque de contracter la COVID grave dans le système de l’administration des vétérans aux États-Unis qui avaient reçu Tixa/Cil ou non. À l’ère de l’omicron, plus tôt cette année, chez des personnes vaccinées, cela a validé le bénéfice avec une réduction significative d’environ 50 %, dans l’acquisition de la COVID-19 à venir.

Maintenant, en essayant de regarder les personnes sévèrement immunodéprimées, il y a deux études distinctes. Une dans le Massachusetts, une en France, des transplantés rénaux qui sont sous immunosuppresseurs. Là encore, à l’ère omicron, chez les personnes fortement immunodéprimées, on a observé le bénéfice de Tixa/Cil en termes de réduction, de réduction importante, de 50 % environ de l’acquisition de la maladie.

Mais maintenant, nous évoluons en termes de variance. De l’omicron précoce à l’omicron moyen et à l’omicron tardif, BA.5, BQ1.1 et ainsi de suite. Il est vraiment important d’examiner l’efficacité préservée de cette intervention dans ce contexte. Nous savons qu’il y a une réduction de la sensibilité au tixacil des BA.4, BA.5 qui est probablement de l’ordre de 6 à 30 fois, mais en augmentant la dose, en doublant la dose, comme vous l’avez mentionné, c’est maintenant la norme dans de nombreuses provinces canadiennes. Vous surmontez vraiment cette réduction de la susceptibilité et conservez l’efficacité de l’intervention. Cela a vraiment été validé par les recommandations américaines et d’autres recommandations, à l’avenir.

Nous nous dirigeons maintenant vers le BQ1.1, qui représente 50 % de l’épidémie au Canada, et il se peut que la sensibilité soit encore réduite. Selon les recommandations actuelles du NIH à cet égard, l’utilisation de Tixa/Cil est toujours envisagée chez les personnes qui ont très peu de chances de répondre au vaccin. Mais à mesure que les variants évoluent, je crois que nous devrons réexaminer cette question, encore et encore à l’avenir.

Dr Kumar: Nous avons beaucoup parlé des anticorps monoclonaux ainsi que de la PrEP, mais je tiens à souligner que les anticorps monoclonaux ne remplacent pas la vaccination. Nous savons que des infections perthérapeutiques peuvent survenir même après des thérapies par anticorps monoclonaux ou la PrEP. Toutes les personnes immunodéprimées devraient donc recevoir une série de vaccins primaires, soit trois doses suivies de doses de rappel régulières. Les vaccins ont le potentiel de déclencher des lymphocytes T, ce qui n’est pas le cas des anticorps monoclonaux passifs. Attendez un minimum de deux semaines après la vaccination pour bénéficier de la PrEP. Après le traitement par anticorps monoclonaux ou la PrEP, des doses de rappel du vaccin peuvent être administrées à tout moment. Après une infection à la COVID, il est important d’attendre pour prendre la PrEP, au moins pendant quatre semaines. Il n’y a pas de recommandation officielle à ce sujet, mais les patients doivent être remis de leur COVID.

En conclusion, nous avons appris quelques points clés dans le cadre de cette discussion. La PrEP est importante pour les populations à risque et les personnes immunodéprimées sont à risque. Divers anticorps monoclonaux ont été utilisés au Canada. Tixa/Cil est actuellement utilisé au Canada comme PrEP. La vaccination demeure cependant le premier moyen de prévenir les infections et les infections graves par la COVID. Il est important d’être constamment informés de l’évolution du paysage des anticorps monoclonaux et de leurs indications en matière de prophylaxie ou de traitement. Il convient donc de respecter les approbations de Santé Canada et les directives provinciales.

Sur ce, je tiens à remercier le Dr Conway et le Dr Berinstein pour cette discussion très instructive. Merci d’avoir participé à cette activité. Veuillez continuer à répondre aux questions qui seront posées et faire l’évaluation.

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